227-сон 25.07.2001. Ветеринария препаратлари. Сифат кўрсаткичлари. Умумий талаблар.

		Код ОКП
5.1	Сыворотки, иммуноглобулины и другие препараты из крови	938200
5.2	Вакцины:	938400
	бактериальные живые профилактические	938410
	бактериальные инактивированные профилактические	938420
	вирусные профилактические культуральные	938460
	вирусные инактивированные профилактические	938470
	вирусные живые профилактические	938480
5.3	Анатоксины, токсины	938490
5.4	Пробиотики, основы питательные и стимуляторы роста	938560
5.5	Бактериофаги:
	против кишечных инфекций лечебно-профилактические	938610
	против кокковой группы бактерий лечебно-профилактические	938620
5.6	Аллергены	938700
5.7	Диагностикумы, антигены, тест-системы, среды питательные	938800
5.8	Препараты микробиологического синтеза, добавки белково-витаминные, премиксы, корма и кормовые добавки	929000
5.9	Препараты химико-фармацевтические	933000
5.10	Средства противогельминтные, антипаразитарные	933300
5.11	Антибиотики	934000
5.12	Средства дератизационные (ратициды)	939230
5.13	Средства дезинфекционные (дезинфектанты)	939240
5.14	Средства дезинсекционные, пестициды (инсектициды, репелленты, дезодоранты)	939250
5.15	Препараты антикокцидные (кокцидиостатики)	933722

6. Показатели качества ветеринарных препаратов

6.1 В соответствии с ГОСТ 4.492 показатели качества биологических препаратов подразделяются на показатели назначения, надежности, технологичности, безопасности, эффективности использования, эргономические, эстетические, патентно-правовые, качественные характеристики.

Фармакологические препараты имеют, в основном, аналогичный набор показателей качества.

6.2 В соответствии с используемыми методами испытаний показатели качества биологических и фармакологических препаратов условно подразделяются на органолептические, биологические, физико-химические и комплексные.

Применяемость данных показателей для оценки качества биологических препаратов приведена в приложении А, фармакологических препаратов — в приложении Б.

Все биологические и химико-фармацевтические ветеринарные препараты оцениваются по органолептическим показателям, активности или содержанию основного действующего вещества, растворимости, массовой доли влаги, концентрации водородных ионов (рН), безвредности, стерильности (для инъекционных форм препаратов), безопасности работы при использовании, воздействие на окружающую среду, температуре хранения и сроку годности.

Набор показателей качества для каждого конкретного препарата определяется исходя из свойств и назначения данного препарата. В целом используемые показатели должны наиболее полно и объективно характеризовать уровень качества препарата.

6.3 Справочные данные по нормативам биологических препаратов приведены в приложении В, фармакологических — в приложении Г. Материалы приложений содержат сведения о характеристиках нормативов качества препаратов, критериях их оценки.

6.4 Оценка нормативов может быть качественной или количественной. При этом значение нормативов, определяемых с помощью качественных методов испытаний, устанавливается, как правило, индивидуально по каждому препарату, исходя из его свойств.

Кроме этого, качественные нормативы могут иметь значение в виде полного отсутствия исследуемого параметра (например, наличие неразбивающихся конгломератов, посторонних примесей, механических включений) или в виде максимально допустимого его значения.

Нормативы, определяемые количественными методами испытаний, имеют следующие виды оценок:

минимально допустимое значение параметра;

максимально допустимое значение параметра;

лимиты значений параметра (от ... до ..., или не менее ... и не более ...).

7. Нормативы показателей качества ветеринарных биологических препаратов

7.1 Минимально допустимые нормативы показателей качества ветеринарных биологических препаратов должны соответствовать следующим величинам:

7.1.1 Внешний вид (цвет, форма, прозрачность, осадок) — показатель, характеризующий качество и товарный вид препарата — определяется визуально. Цвет формируется за счет цвета ингредиентов в препарате и определяется путем сравнения с эталоном цветности в соответствии со статьей ГФ XI «Определение окраски жидкостей». Форма, прозрачность и наличие осадка определяются физико-химическими свойствами препарата. Растворы должны быть прозрачными.

При разработке препаратов нормативные значения данного показателя, как правило, не программируются. Фактические данные внешнего вида закладываются в НД на препарат. Допустимо изменение отдельных характеристик внешнего вида в процессе хранения препарата, если эти изменения не влекут за собою снижение других нормативов качества препарата.

7.1.2 Отсутствие посторонних примесей, механических включений, плесени, неразбиваюшихся конгломератов — показатель качества препарата, определяется визуально. Норматив данного показателя для большинства препаратов — полное отсутствие примесей, включений, плесени, неразбивающихся конгломератов. В отдельных случаях допускается наличие ограниченного количества примесей в виде ворсинок, взвешенных частиц, например, в растворах препаратов для наружного применения. При этом устанавливаются нормативы данных примесей в единице объема препарата, которые не должны ухудшать товарный вид, уровень качества и эффективность препарата.

7.1.3 Напряженность иммунитета — показатель состояния специфической невосприимчивости организма животного по отношению к возбудителю инфекционного заболевания. Норматив определяется экспериментально при разработке и апробации препарата и должен быть указан в нормативном документе на конкретный препарат.

Продолжительность иммунитета должна составлять период времени, в течение которого приобретенная животным невосприимчивость к заболеванию обеспечила хозяйственную целесообразность использования конкретного препарата.

7.1.4 Активность — способность действующего начала биологических препаратов проявлять специфический эффект, определяемый экспериментально и выражаемый в соответствующих единицах активности (например, ТЦД₅₀, ЭПД₅₀, ЛД₅₀ и др.). Минимально допустимые нормативы активности компонентов диагностикумов приведены в приложении Д.

Определение иммуногенности вакцин оценивается методами биометрии по сохранности инфицированных (вакцинированных) и контрольных животных.

Рассчитывают эффективность иммуногенности по формуле:

	К-O
	Э = –––––––––––– х 100 где:
	К

К — % гибели животных контрольной группы;

O — % гибели вакцинированных животных;

Эффективность иммуногенности вакцин должна составлять не менее 70 — 80%.

В случае отсутствия вирулентных штаммов микроорганизмов, способных вызывать клинические проявления заболевания при экспериментальном заражении животных, допускается оценка активности по результатам иммунологического ответа на введенный антиген и отражается в НД на конкретный биопрепарат.

7.1.5 Специфичность — показатель, характеризующий соответствие антигенов гомологичным антителам. Определяется экспериментально в серологических реакциях (РА, РСК, РНГА и др.) с использованием гомологичных и гетерологичных антигенов.

Препараты должны быть специфичными, т. е. антиген должен вступать в реакцию только с гомологичными антителами.

7.1.6 Безвредность — общее воздействие препарата на организм животного в тест-дозе не должно вызывать изменения клинического состояния подопытного животного. Норматив тест-дозы, способ и метод введения в организм животного, учет результатов разрабатываются по каждому препарату индивидуально.

7.1.7 Реактогенность — негативное воздействие препарата на организм животного в месте введения. Препарат не должен вызывать видимых изменений тканей в месте внутрикожного, подкожного введения препарата животным, а также общего воздействия на организм.

7.1.8 Стерильность, контаминация посторонней микрофлорой. Нормативы данного показателя устанавливаются:

для биопрепаратов — полное отсутствие живой микрофлоры или полное отсутствие контаминации посторонней микрофлорой (ГОСТ 28085);

у вакцин для перорального применения допускается наличие не более 500 посторонних апатогенных микробных тел на 1 г препарата.

7.1.9 Полнота инактивации — показатель, характеризующий потерю способности инфекционного агента размножаться и вызывать инфекционный процесс. Норматив — полная потеря способности к размножению и вызывать развитие инфекции — определяется экспериментально путем посева на жидкие и плотные питательные среды, состав которых указан в НД. Посевы должны быть чистыми, т. е. свидетельствовать об отсутствии культур возбудителя.

7.1.10 Морфология культуры — показатель, характеризующий типичность морфологических признаков культур только микроорганизмов бактерийных препаратов.

Показатели индивидуальны для каждого штамма микроорганизма. Нормативы разрабатываются экспериментально при культивировании на жидких и плотных питательных средах по каждой культуре индивидуально, согласно действующей НД. Определяется путем микроскопии.

Морфология вакцинных штаммов вирусной этиологии оценивается путем электронной микроскопии конкретно на каждый препарат и отражается в НД (при необходимости).

7.1.11 Концентрация микробных клеток, спор препарата — содержание микробных клеток, спор в единице объема препарата (см³).

Показатель нормируется, исходя из биологических особенностей культуры микроорганизма и необходимости обеспечения требуемого уровня эффективности препарата при применении.

Норматив разрабатывается по каждому препарату индивидуально и определяется путем учета выросших колоний на питательной среде, состав и способ приготовления которых указан в НД на препарат.

7.1.12 Контаминация живых микробных клеток, концентрация спор, концентрация живых спор (тыс., млн, млрд/см³) в единице препарата.

Показатели нормируются исходя из биологических особенностей микроорганизмов. Нормативы разрабатываются по каждому препарату индивидуально в зависимости от биологической активности культуры микроорганизмов. Показатель концентрации определяется экспериментально на жидких питательных средах, состав и способ приготовления которых указан в НД на препарат.

7.1.13 Подвижность –– способность микроорганизмов к самостоятельному перемещению. Показатель определяется экспериментально методом «висячей капли», используется с целью качественной оценки и в целях идентификации культур микроорганизмов согласно действующей НД на препарат. Норматив подвижности количественно не оценивается.

7.1.14 Рост на элективных питательных средах — показатель, характеризующий дифференциальные признаки культуры микроорганизма (возбудителя).

Показатель роста на элективных питательных средах имеет качественную оценку и используется для идентификации культур микроорганизмов.

7.1.15 Диссоциация, % –– свойство живых культур бактерий, характеризующее степень стабильности их культуральных признаков и измеряемое отношением числа нетипичных колоний к их общему числу.

Норматив диссоциации имеет индивидуальные значения у каждого штамма микроорганизма и отражается в НД. Определяется экспериментально. Устанавливаются максимально допустимые уровни диссоциации, превышение которых может приводить к снижению биологической активности микроорганизма.

7.1.16 Сенсибилизация — показатель повышенной специфической реактивности организма на введение лекарственных средств или биопрепарата животному. Норматив разрабатывается индивидуально для дозы вводимого препарата, времени наступления реакции и вида животного. Показатель характеризуется повышением температуры тела животного или общими и местными клиническими признаками и отражается в НД.

7.1.17 Капсулообразование — способность бактерий формировать выраженную капсулу. Показатель используется для качественной оценки в целях идентификации культур возбудителей различных групп или отдельных штаммов одного возбудителя.

Норматив определяется экспериментально культивированием бактерий в жидких питательных средах и путем микроскопии и отражается в НД.

7.1.18 Безопасность работы — показатель, характеризующий вероятности безопасной работы персонала при производстве и применении препарата (ГОСТ 12.1.007). Требования безопасности должны содержать показатели, направленные на обеспечение безопасности, определяемые законодательными нормативными актами.

Меры безопасности при работе с биологическими объектами должны обеспечивать предупреждение возникновения у работающих:

заболевания, состояния носительства, интоксикации, вызванных микроорганизмами: бактериями, вирусами, риккетсиями, грибами, микоплазмами, актиномицетами, простейшими и продуктами их жизнедеятельности и макроорганизмами: животными и продуктами их жизнедеятельности, а также культурами клеток и тканей;

сенсибилизации организма, вызванной микроорганизмами, перечисленными выше, и макроорганизмами: животными и продуктами их жизнедеятельности, а также культурами клеток и тканей.

7.1.19 Воздействие на окружающую среду — показатель, характеризующий вероятность вредных воздействий препарата на окружающую среду при производстве и применении. Контроль за содержанием вредных веществ проводят в соответствии с требованиями ГОСТ 17.2.3.02. Нормы концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны должны быть определены в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.005., а для растительности и животного мира принимают при расчетах ПДВ (ВСВ) только в тех случаях, когда они являются более жесткими, чем ПДК, утвержденные Министерством здравоохранения Республики Узбекистан.

Для всех препаратов должны быть способы и меры безопасности при утилизации (автоклавирование, сжигание, кипячение, химическая нейтрализация) продукции после истечения срока годности, не выдержавшей контрольных испытаний или при хранении по назначению и после ее использования.

7.1.20 Концентрация водородных ионов (рН) — показатель уровня соотношения ионов Н⁺ и ОН в жидких формах препаратов. Для определения рН применяют высокоомные потенциометры различных систем или рН-метры, а также колориметрический метод при помощи индикаторов и стандартных буферных растворов (ГФ XI, т. 1, стр. 113).

Норматив концентрации водородных ионов разрабатывается экспериментально для каждого препарата индивидуально, зависит от способа применения и колеблется от 4,0 до 9,0, что указывается в НД или частных фармакопейных статьях.

Так, рН для: инъекционных форм растворов 7,4±0,1; для введения препарата через желудочно-кишечный тракт — 5,5 — 7,0; для подкожного и внутримышечного введения — 6,5 — 7,4.

7.1.21 Растворимость (мин./см³; сек./см³). Под растворимостью подразумевают способность препарата (действующего вещества) растворяться в стандартных условиях, за определенное время в определенном объеме растворителя, т.е. препарат из твердой фазы должен перейти в жидкую (ГФ XI, т. 1, стр. 175).

Препараты по степени растворимости различаются:

очень легко растворим — 1 г препарата в 1 см³ растворителя без образования хлопьев в течение 10 минут при 20 ± 2⁰ С;

легко растворим — 1 г препарата в (1,1 — 10) см³ растворителя;

растворим — 1 г препарата в (10,1 — 30) см³ растворителя;

умеренно растворим — 1 г препарата в (30,1 — 100) см³ растворителя;

мало растворим — 1 г препарата в (100,1 — 1000) см³ растворителя;

очень мало растворим — 1 г препарата в (1000,1 — 10000) см³ растворителя;

практически нерастворим — 1 г препарата в более 10000 см³ растворителя.

Для медленно растворимых препаратов, требующих для своего растворения более 10 минут, допускается также нагревание на водяной бане до 30⁰ С. Учет растворимости проводят после охлаждения раствора до 20 ± 2⁰С и энергичного встряхивания в течение 1-2 минут.

Условия растворения медленно растворимых препаратов, а также для препаратов, образующих при растворении мутные растворы, указываются в НД на препараты и частных фармакопейных статьях.

7.1.22 Наличие вакуума — показатель, характеризующий наличие в ампулах давления ниже атмосферного. Наличие вакуума в ампулах определяют по ГОСТ 28083. Наличие вакуума определяется аппаратом типа Д'Арсонваль. Фиолетово-синее свечение внутри ампул и характерное потрескивание указывает на наличие вакуума. Препараты в ампулах, не давших свечения или с фиолетово-красным свечением, не пригодны для применения.

7.1.23 Массовая доля влаги, % — показатель, характеризующий содержание свободной и связанной воды в лиофилизированном препарате или препарате, высушенном при повышенных до определенного предела значениях температур. Показатель определяется физико-химическими методами по ГОСТ 24061 и ГФ XI, т. 2, стр. 177. Массовая доля влаги биологических препаратов должна быть не более 3%. Для кормов массовая доля влаги должна составлять не более 14%; порошков — до 15%; кристаллических веществ — до 2%. Допускаются отклонения, которые разрабатываются индивидуально к каждому препарату и указываются в НД или фармакопейных частных статьях (ГФ XI, т. 2, стр. 161).

7.1.24 Газовая фаза, % — показатель, характеризующий содержание газов (кислород, азот, аргон и др.) в ампулах с сухим препаратом, определяется физико-химическими методами по ГОСТ 9293, ГОСТ 27785. Норматив разрабатывается индивидуально и отражается в НД.

7.1.25 Содержание белка — показатель, характеризующий содержание общего белка в препарате. Нормы показателя определяются экспериментально и устанавливаются максимально допустимые уровни, превышение которых может приводить к снижению качества препарата и к побочным изменениям в организме животных после введения данного препарата.

Массовая доля общего белка в сыворотках должна быть 5 ± 0,1%. Допускаются отклонения, которые разрабатываются индивидуально к каждому препарату и указываются в НД.

7.1.26 Содержание балластных веществ — показатель, характеризующий наличие в конечном продукте максимально допустимого количества веществ, нехарактерных для состава препарата.

Норматив разрабатывается индивидуально по каждому препарату и указывается в НД.

7.1.27 Концентрация консерванта –– допустимое количество в составе препарата консервирующего агента, позволяющего сохранять стабильность свойств препарата в течение гарантийного срока хранения в определенных условиях. Показатель может иметь лимитирующие пределы, т. е. минимально или максимально допустимые концентрации.

Норматив показателя разрабатывается экспериментально по каждой лекарственной форме препарата и указывается в НД.

7.1.28 Концентрация инактиванта, мгсм 3,% — допустимое количество остаточного инактивирующего агента в препарате, позволяющего сохранять стабильность свойств препарата в течение гарантийного срока и не вызывать инфекционного процесса в организме животного после его введения. Концентрация инактиванта определяется физико-химическими и биологическими методами.

Норматив разрабатывается индивидуально по каждому препарату.

7.1.29 Концентрация адъюванта, % — показатель, характеризующий концентрацию в препарате вещества, обеспечивающего пролонгирование действия антигена в организме.

Норматив разрабатывается экспериментально по каждой группе культур микроорганизмов, может зависеть от объема вводимого адъюванта и условий температурного режима при изготовлении препарата.

7.1.30 Концентрация адсорбента, % — показатель, обеспечивающий изготовление диагностических препаратов с высокой степенью специфичности. Норматив разрабатывается экспериментально и обеспечивает стабильность свойств препарата в течение гарантийного срока хранения.

7.1.31 Срок годности — показатель, характеризующий период времени, в течение которого препарат при определенном оптимальном температурном режиме и других условиях (способа и вида упаковки) сохраняет свои физико-химические и биологические свойства, указанные в нормативно-технической документации.

Нормативы срока годности препаратов разрабатываются в течение проведения эксперимента для каждого препарата индивидуально.

Препараты должны сохранять свою эффективность в течение срока годности. Не допускается продление срока годности импортных препаратов. Продление срока годности отечественных препаратов осуществляется в случае наличия указаний или согласно НД.

7.1.32 Температура хранения –– показатель, характеризующий условия хранения, при которых обеспечивается сохранность качества препарата, установленная нормативным документом на данный препарат в течение гарантийного срока хранения. Норматив температуры хранения устанавливается, исходя из экспериментальных данных хранения образцов препарата при различных температурах и указывается в НД на препарат.

7.1.33 Термостабильность –– показатель, характеризующий скорость снижения активности биологического препараты при заданном температурном режиме. Определяется экспериментально. Норматив термостабильности индивидуален для каждого препарата и влияет непосредственно на качество и эффективность препарата при его применении.

8. Нормативы показателей качества ветеринарных фармакологических препаратов

8.1 Внешний вид, прозрачность, цветность, лекарственная форма — показатели, характеризующие качество и товарный вид препарата. Определяются визуально. См. п. 7.1.1.

8.2 Механические включения –– показатель качества препарата. Определяется визуально. См. п. 7.1.2 и ГФ XI, т. 2, стр. 142.

8.3 Стерильность (бактериальная обсемененность) –– показатель, указывающий на полное отсутствие патогенной и непатогенной микрофлоры в препарате. Нормативы стерильности (обсемененности) разрабатываются на растворы для инъекций, глазные капли, в отношении которых имеются соответствующие указания в НД.

Для кормов, кормовых добавок –– общая бактериальная обсемененность не более 500000 микробных клеток в 1 г, полное отсутствие патогенных микроорганизмов.

Испытание на микробиологическую чистоту включает количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных препаратах.

Норматив определения общего числа бактерий (бактериальная обсемененность) разрабатывается индивидуально для каждого препарата, в зависимости от его формы и назначения (суспензия, эмульсия) методом подсчета колоний на плотных питательных средах в чашках Петри.

Для получения достоверных результатов учитывают только те чашки, на которых выросло от 30 до 300 колоний.

8.4 Токсичность –– показатель, характеризующий неблагоприятное воздействие используемого препарата на животных. Нормативы (тест-дозы, концентрация раствора) и способ введения препарата разрабатываются индивидуально для каждого препарата с указанием их в НД или в частных фармакопейных статьях.

Препарат нетоксичен, если после введения тест-дозы все животные живы в течение от 24 до 120 часов (ГФ XI, т. 2, стр. 182). В случае использования для определения токсичности препарата LD в качестве тест-дозы ЛД₅₀ то допускается гибель половины подопытных животных.

8.5 Бактерицидное разведение –– наибольшее разведение действующего вещества, способное губительно действовать на культуры микроорганизмов.

Норматив бактерицидного разведения разрабатывается для каждого препарата индивидуально методом последовательных разведений с прогрессивным уменьшением действующего вещества и указывается в НД. Если препарат не оказывает губительного действия на культуру микроорганизма, то увеличивают концентрацию основного разведения препарата 1:20.

8.6 Спектр антимикробного действия — показатель, характеризующий микробиологическую чистоту лекарственных средств (таблетки, гранулы, растворы, экстракты, мази и др.), не стерилизуемых в процессе производства.

Средства, обладающие анимикробным действием, могут подавлять рост отдельных микроорганизмов. При разработке нормативов показателя используют 5 тест-микроорганизмов: Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Stabhilococsus aureus, Candida albicans, которые выращивают при определенных температурных условиях и на специальных питательных средах в соответствии с НД и частных фармакопейных статей.

В случае отсутствия роста тест-штаммов на соответствующих питательных средах отмечают антимикробное действие лекарственного средства.

Норматив спектра антимикробного действия определяется эксперимтально для каждого препарата и указывается в НД.

8.7 Противококцидиозный индекс (ПКИ) — показатель, характеризующий кокцидиостатическую активность (эффективность) препаратов, при применении которых повышается сохранность животных при кокцидиозах.

Норматив ПКИ определяется экспериментально и отражается в НД.

Активность препарата выражается в баллах: чем больше величина показателя ПКИ, тем выше противококцидиозная эффективность препарата. ПК осарсола, фуразолидона, сулькокцина соответственно составляет 96, 70, 62 (не высокая эффективность), а ПКИ кокцидиовита, кокцидина — 198, 195 (высока эффективность). Предельная величина 200 баллов.

8.8 Пирогенность — показатель, указывающий способность препарата 1 тест-дозе не вызывать патологического повышения температуры у животного.

Норматив тест-дозы инъекционного препарата до 10 см³, но может быть и другая тест-доза, если есть указания в частной фармакопейной статье.

Повышение температуры у кролика не должно быть более, чем на 0,6⁰ С и в сумме повышения температур у трех кроликов не более 1.4⁰ С. В частной фармакопейной статье могут быть указаны другие пределы отклонения температуры. Препарат должен быть непирогенным (ГФ XI. т. 2, стр. 183).

8.9 Биологическая активность –– показатель сугубо индивидуальный для каждой группы препаратов и разрабатывается экспериментально. Нормативы и требования определения биологической активности заложены в НД и частных фармакопейных статьях, в которых конкретно определены лабораторные животные, количество их, тест-доза и др. нормативы (ГФ XI. т. 2, стр. 165).

8.10 Подлинность активнодействующего и вспомогательного вещества — показатель, который определяется экспериментально посредством физико-химических методов. Нормативы подлинности препаратов устанавливаются индивидуально методом использования специальных реактивов и методик, а также хроматографии в сравнении со стандартом; тонкослойной или жидкостной хроматографии.

Показатель подлинности индивидуален для каждого препарата, указывается в НД и частных фармакопейных статьях (ГФ XI, т. 1, стр. 159).

8.11 Герметичность упаковки, целостность — показатель, характеризующий состояние упаковки препарата. Определяется визуально. Норматив показателя разработан для каждого препарата согласно ГОСТ 17768, ГОСТ 12301.

Для реактивов и особо чистых веществ — ГОСТ 3885.

Упаковка должна обеспечивать защиту препарата от повреждений и потерь. сохранность и неизменяемость свойств в течение установленных сроков годности, защиту окружающей среды (ГФ XI, т.2, стр. 381).

Герметичность упаковки аэрозольных препаратов определяют методом погружения баллона без колпачка в воду.

Нормы времени установлены для стеклянных баллонов не менее 15 минут и не более 30 минут, для металлических — не менее 10 и не более 20 минут. Толщина слоя воды над штоком клапана должна быть не менее 1 см — не должно наблюдаться выделение пузырьков (ГФ XI, т. 2, стр. 137).

8.12 Массовая доля действующего вещества — показатель, характеризующий количество вещества, входящего в состав препарата. Нормативы показателей разрабатываются экспериментально для каждого препарата индивидуально согласно НД.

При изготовлении лекарственных средств для парентерального применения могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в частных фармакопейных статьях. Норматив их не должен превышать следующих концентраций: для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу — 0,5%; сернистого ангидрида или сульфита, бисульфита или метасульфита калия или натрия — 0,2%.

Лекарственные препараты для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных, спинномозговых введений, а также при разовой дозе, превышающей 15 см³, не должны содержать консервантов (ГФ XI, т. 2. стр. 140).

Отклонение в содержании действующих веществ в 1 см³ суспензии не должно превышать ±10% (ГФ XI, т. 2, стр. 154).

8.13 Распадаемость — показатель, указывающий время распадаемости препарата (вещества), которое должно быть указано в НД или частных фармакопейных статьях. Норматив распадаемости разрабатывается индивидуально для каждого препарата (таблетки) и закладывается в НД.

При отсутствии указаний в частных фармакопейных статьях таблетки должны распадаться в течение не более 15 минут; таблетки, покрытые оболочкой — не более 30 минут. Кишечно-растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 часа в растворе кислоты хлористоводородной (0.1 моль/л) и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН от 7,5 до 8,0) в течение не более 1 часа, если нет других указаний в частной фармакопейной статье (ГФ XI, т. 2, стр. 156, 158).

8.14 Фенольный коэффициент (ФК) — показатель, выражающий отношение концентрации растворов исследуемого вещества к концентрации фенола в разведениях, дающих в равный промежуток времени при одинаковой температуре равнозначный дезинфекционный эффект.

Методика установления ФК такая же, как и определение бактерицидного разведения. Делают бактерицидное разведение препарата (дезинфицирующего средства) и разведения карболовой кислоты (фенола). Нормативы фенольного коэффициента устанавливаются экспериментально для каждого препарата индивидуально и указываются в НД.

8.15 Концентрация водородных ионов (рН) — показатель уровня соотношения ионов Н⁺ и ОН^* в жидких формах препаратов (см. п. 7.1.22).

8.16 Растворимость — см. п. 7.1.23.

8.17 Массовая доля влаги — см. п. 7.1.25.

8.18 Массовая доля золы — показатель, указывающий допустимые нормы золы в препарате. Норматив разрабатывается экспериментально для каждого препарата. Нормы массовой доли золы и методы определения включены в НД или в частные фармакопейные статьи (ГФ XI, т. 2. стр. 24).

8.19 Стабильность эмульсии — показатель, характеризующий допустимые плотности дисперсной фазы препарата к плотности дисперсионной среды (воды определенной жесткости).

Эмульсии бывают двух типов: масло/вода и вода/масло. Норматив стабильности эмульсии разрабатывается экспериментально для каждого препарата согласно требованиям действующих НД, который должен обеспечивать высокое качество препарата и лечебную эффективность при применении.

Основным критерием (требованием) оценки эмульсии является: время устойчивости волной эмульсии, за которое она не должна расслаиваться (креолин 1-2 мин. при центрифугировании при 60 об/мин.; шампуни стойкие — 15 мин.; купонные средства — более 15 мин.) (ГФ XI, т. 2, стр. 161).

8.20 Объем образуемой пены — показатель, характеризующий образование пены при встряхивании препарата в аэрозольной форме в течение 1-2 мин. Аэрозоли представляют двухфазную (газ и жидкость) или трехфазную (газ, жидкость и твердое вещество) системы. Препараты из аэрозольной упаковки получают в виде диспергированных в газовой среде жидких и твердых частиц, пен и пленок.

Норматив показателя разрабатывается для каждого препарата индивидуально и зависит от состава и соотношения лекарственных и вспомогательных веществ, а также назначения к применению. Высота образуемой пены должна быть в пределах 5 см, но могут быть отклонения, которые отражаются в частных фармакопейных статьях.

Пенообразующую способность определяют по ГОСТ 22567.1.

8.21 Стабильность пены — это показатель, характеризующий неспадаемость пены, т. е. время, в течение которого пена сохраняет свою структуру. Этот показатель является обязательным для препаратов в аэрозольном состоянии. Нормы стабильности пены разрабатываются индивидуально для каждого лечебного препарата.

Средним показателем стабильности пены считается неспадаемость пены препарата в течение двух и более часов. Если имеются некоторые отклонения от этого показателя, то они отражаются в частных фармакопейных статьях.

8.22 Выход содержимого в единицу времени — это процент выхода содержимого баллона для ингаляционных и аэрозольных препаратов, который определяется методом взвешивания до и после распыления содержимого в единицу времени. Нормативы процента выхода содержимого баллона определяются экспериментально для каждого препарата и зависят от величины частиц действующего вещества, от давления в баллоне, а также других показателей, характеризующих качество препарата.

При количественном определении действующих веществ отклонения их содержания от прописки не должно превышать ±15%, если нет других указаний в частных фармакопейных статьях (ГФ XI, т. 2, стр. 137).

8.23 Средняя масса сухих лекарственных средств для парентерального применения, препаратов для инъекций, суспензий определяется путем взвешивания 20 предварительно вскрытых образцов с точностью до 0,001 г (ГФ XI, т. 2, стр. 142).

Норматив показателя разрабатывается индивидуально для каждого препарата согласно действующих НД. Отклонение средней массы таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой) допускается в следующих пределах:

для таблеток массой 0,1 г и меньше ±10,0%;

для таблеток массой более 0,1 г и менее 0,3 г ±7,5%;

для таблеток массой 0,3 г и более ±5,0% от средней массы таблетки.

Масса отдельных покрытых оболочкой таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15,0% (ГФ XI, т. 2, стр. 154).

8.24 Соли тяжелых металлов — максимально допустимый уровень (МДУ) солей тяжелых металлов (в мг/кг корма) указан в действующем НД «Максимально допустимый уровень (МДУ) содержания некоторых химических элементов и госсипола в кормах для сельскохозяйственных животных», утвержденный Главным государственным управлением ветеринарии при Министерстве сельского и водного хозяйства Республики Узбекистан (см. приложение Е).

Нормативы МДУ солей тяжелых металлов разрабатываются экспериментально для каждого препарата (корма) с учетом вида сельскохозяйственных животных.

8.25 Размер частиц — показатель дисперсного состояния препарата (мази, порошки, эмульсии), от которого зависит эффективность и токсичность терапевтического воздействия и скорость резорбции в желудочно-кишечном тракте.

Нормативы размера частиц определяются соответствующим размером отверстия сит, через которые полностью проходит измельченный препарат, и разрабатываются индивидуально для каждого препарата. Нормативы размера частиц препаратов обычно указываются в частных фармакопейных статьях (ГФ XI, т. 2, стр. 146).

8.26 Седиментационная устойчивость — показатель, характеризующий время оседания коллоидных или твердых частиц в суспензиях. Нормативы седиментационной устойчивости разрабатываются экспериментально для каждого препарата и зависят от величины частиц, времени оседания их при определенных температурных условиях, и отражаются в НД и частных фармакопейных статьях (ГФ XI, т. 2, стр. 154).

8.27 Содержание талька — тальк используется в качестве вспомогательного вещества для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям.

Норматив содержания талька разрабатывается для каждого вида таблеток индивидуально согласно НД, но количество талька не должно превышать 3%, за исключением отдельных случаев, указанных в частных фармакопейных статьях (ГФ XI, т. 2, стр. 155).

8.28 Безопасность работы при использовании. Номенклатуру требований безопасности работы определяют с учетом опасных и вредных факторов в соответствии с ГОСТ 12.0.003.

В зависимости от особенностей препарата и производственного процесса должны быть включены указания на класс опасности препарата или его ингредиентов и меры безопасности.

Нормативы безопасности для препаратов, содержащих в своем составе опасные химические, минеральные компоненты или при использовании таких компонентов в процессе производства (в качестве примера) следующие:

для алюминия гидрата окиси ПДК в воздухе рабочей зоны — 6 мг/м³;

для биовита ПДК (по хлортетрациклину) — 0,1 мг/м³;

для лизина кормового кристаллического ПДК — 5 мг/м³,

что по ГОСТ 12.1.007 соответствует 4-му, 2-му и 3-му классу опасности.

Производственный процесс должен быть организован в соответствии с требованиями ГОСТ 12.3.002, а производственное оборудование соответствовать требованиям ГОСТ 12.2.003.

Средства зашиты работающих должны соответствовать требованиям ГОСТ 12.4.011, а обучение работающих безопасности труда должно быть организовано в соответствии с требованиями ГОСТ 12.0.004.

Меры пожаровзрывобезопасности при производстве препарата должны соответствовать требованиям ГОСТ 12.1.041 и ГОСТ 12.1.011.

8.29 Воздействие на окружающую среду — см. п. 7.1.21 и действующие санитарные правила, нормы и гигиенические нормативы.

8.30 Срок годности — см. п. 7.1.33.

9. Методы испытаний качества ветеринарных препаратов (общие требования)

9.1 Испытания качества отечественных препаратов осуществляют методом, заложенным в действующей НД на препараты или на методы испытаний:

9.2 Испытания качества импортных препаратов на соответствие требованиям НД Республики Узбекистан осуществляются по НД на методы испытаний, представленным при регистрации препаратов или, по согласованию с импортерами, по НД на методы испытания Республики Узбекистан, если на испытываемые препараты имеются республиканские аналоги. При отсутствии аналогов и отечественных методов, испытание препаратов проводят по методам, представленным фирмами-импортерами.

9.3 Методы испытаний качества разрабатываемых препаратов должны быть аттестованы и содержать в нормативных документах метрологические характеристики точности ГОСТ 8.010.

Для проведения аттестации методов испытания качества препаратов используют аттестованные стандартные образцы и НД на метрологические характеристики точности по ГОСТ 8.315.

Ключевые слова: ветеринарные препараты, биологические препараты, химико-фармакологические препараты, показатели качества, система сертификации, обязательные требования, нормативный документ, вакцины, сыворотки, диагностикумы, пробиотики, корма, кормовые добавки, химиотерапевтические средства, антибиотики, продуктивность животных, антисептики, дезинфектанты, моющие средства, родентициды, болезни животных, лечение, профилактика, внешний вид, примеси, активность, стерильность, инактивация, подвижность, контаминация, безопасность, сенсибилизация, капсулообразование, микрофлора, диссоциация, растворимость, концентрация, токсичность, пирогенность, герметичность, выход содержимого, соли тяжелых металлов, методы испытаний.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Показатели качества биологических ветеринарных препаратов

Наименование препаратов

Органолеитические

Биологические

внешний вид – цвет, форма, прозрачность, осадок

отсутствие посторонних примесей, плесени, неразбив конгломер и др

напряженность иммунитета

активность

специфичность

безвредность, реактогенность

стерильность, контаминация

полнота инактивации

морфология культуры

концентрация микробных клеток

концентрация живых микробных клеток

концентрация спорт

концентрация живых спор

подвижность

рост на элективных питательных средах

диссоциация

сенсибилизация

капсулообразование

безопасность работы при использовании

воздействие на окружающую среду

Вакцины:

живые

–

инактивированные

–

Анатоксины, токсины

–

Диагностикумы, вт.ч. аллергены

–

Сыворотки, глобулины и др. препараты крови

–

Бактериофаги

–

Пробиотики и др.

–

(продолжение)

Физические и физико-химические

Комплексные

концентрация водородноионов (рН)

растворимость

наличие вакуума

массовая доля влаги

газовая фаза

содержание белка

содержание балластных веществ

концентрация консерванта

концентрация инактиванта

концентрация адъюванта

концентрация адсорбента

срок годности

температура хранения

термостабильность

–

Примечание: знак ( + ) — означает применяемость теста; (–) — неприменяемость; (±) — применяемость теста для определенной группы препаратов

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Показатели качества химико-фармакологических ветеринарных препаратов

Нанменонание препаратов

Органолентические

Биологические

Физические и физико-химические

внешний вид

механические включения

стерильность (бак. обсемененность)

токсичность

бактерицид, разведен.

спектр антимикроб действия

противококцидиозный индекс

пирогенность

биологич. активность

подлинность активнодейств. и вспом. в–

герметичность упак.

массовая доля действуюшего вещества

распадаемость

фенольны коэффиц

Фармакологические, антимикробные

растворы

–

суспензии

–

таблетки

–

порошки

–

мази

–

свечи

–

аэрозоли

–

Препараты микробиологического синтеза, корма, кормовые добавки

–

Дезинфектанты

–

Роден тициды (ратициды)

–

Антгельминтики (антипара зитарные)

–

Пестициды (инсектициды, репелленты, дезодоранты)

–

Антикокцидные препараты

–

(продолжение)

Физические и физико-химические

Комплексные

рН

растворимость

массовая доля влаги

массовая доля золы

стабильность эмульсин

объем образуемой пены

стабильность пены

выход содержимого в единицу времени

средняя масса

соли тяжел, металлов

размер частиц

седиментационная устойчивость

содержание талька

безопасность работы при использовании

воздействие на окружающую среду

срок годности

–

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Критерии оценки нормативов показателей качества ветеринарных биологических препаратов

№№ п.п.	Показатели качества	Методы испытаний		Критерии нормативов
№№ п.п.	Показатели качества	количественные	качественные	Критерии нормативов
1	2	3	4	5
1.	Внешний вид	–	+	Индивидуально по каждому препарату
2.	Отсутствие посторонних примесей, механических включений, плесени, неразбивающихся конгломератов	+	+	Полное отсутствие примесей или максимально допустимое их количество
3.	Напряженность иммунитета	+	–	Минимально допустимое значение
4.	Активность	+	–	-«-
5.	Специфичность	+	–	-«-
6.	Безвредность	+	–	Тест-доза не должна вызывать изменение клинического состояния животного
7.	Реактогенность	–	+	Отсутствие изменений в тканях и общего состояния организма животного
8.	Стерильность, контаминация посторонними микроорганизмами	+	–	Полное отсутствие или максимально допустимое значение
9.	Полнота инактивации		+	Полная потеря способности к размножению и способности агента вызывать инфекционный процесс
10.	Морфология культуры	–	+	Индивидуально для каждого препарата
11.	Концентрация микробных клеток, спор	+	–	Минимально допустимое значение
12.	Подвижность	–	+	Норматив не разрабатывается
13.	Рост на элективных питательных средах	–	+	Индивидуально по каждому препарату
14.	Диссоциация	–	+	Максимально допустимый уровень
15.	Сенсибилизация	+	+	Отсутствие изменений общего клинического состояния животного
16.	Капсулообразование	–	+	Индивидуально по каждому препарату
17.	Концентрация водородных ионов	+	–	Лимиты значений для различных форм инъекционных растворов
18.	Растворимость	+	–	Лимиты растворимости 1 г препарата в возрастающих объемах растворителя
19.	Наличие вакуума	–	+	Норматив не разрабатывается
20.	Массовая доля влаги	+	–	Максимально допустимый уровень
21.	Газовая фаза	–	+	Индивидуально для каждого препарата
22.	Содержание белка	+	–	Максимально допустимый уровень
23.	Содержание балластных веществ	+	–	-«-
24.	Концентрация консерванта	+	–	Лимиты значений для различных препаратов
25.	Концентрация инактиванта	+	–	-«-
26.	Концентрация адъюванта	+	–	-«-
27.	Концентрация адсорбента	+	–	-«-
28.	Срок годности	+	–	Максимально допустимое значение
29.	Температура хранения	+	–	Лимиты значений для различных препаратов
30.	Термостабильность	+	–	-«-

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

Критерии оценки нормативов показателей качества фармакологических ветеринарных препаратов

№№ п.п.	Показатели качества	Методы испытаний		Критерии нормативов
№№ п.п.	Показатели качества	количественные	качественные	Критерии нормативов
1	2	3	4	5
1.	Внешний вид	–	+	Индивидуально по каждому препарату
2.	Механические включения	+	+	Полное отсутствие примесей или максимально допустимое их количество
3.	Стерильность (бактериальная обсемененность)	+	–	Полное отсутствие патогенной микрофлоры или максимально допустимое значение
4.	Токсичность	+	–	Тест-доза не должна вызывать неблагоприятное воздействие на животное
5.	Бактерицидное разведение	–	+	Индивидуально для каждого препарата
6.	Спектр антимикробного действия	–	+	-«-
7.	Противококцидиозный индекс (ПКИ)	–	+	-«-
8.	Пирогенность	+	–	Тест-доза не должна вызвать повышение температуры у животного
9.	Биологическая активность	+	–	Минимально допустимое значение
10.	Подлинность лекарственного препарата	+	+	Индивидуально для каждого препарата
11.	Герметичность упаковки	–		Индивидуально для каждого препарата. Должна обеспечивать сохранность препарата
12.	Массовая доля активнодействующего и вспомогательного вещества в препарате	+	–	Максимально допустимый уровень согласно НД
13.	Распадаемость	+	–	Индивидуально для каждого препарата. Лимиты распадаемости таблетки в зависимости от среды использования
14.	Фенольный коэффициент (ФК)	–	+	Максимально допустимое значение согласно НД
15.	Концентрация водородных ионов (рН)	+	–	Лимиты для разных форм согласно ИД
16.	Растворимость в воде		–	Лимиты растворимости 1 г препарата в возрастающих объемах растворителя
17.	Массовая доля влаги	+	–	Максимально допустимый уровень
18.	Массовая доля золы		–	-«-
19.	Стабильность эмульсии	+	–	Лимиты стабильности, устойчивости водной эмульсии
20.	Объем образуемой пены	+	–	Лимиты высоты образуемой пены
21.	Стабильность пены	+	–	Лимиты стабильности, устойчивости водной эмульсии
22.	Выход содержимого в единицу времени	+	–	Лимиты выхода содержимого в единицу времени. Максимально допустимый уровень
23.	Средняя масса	+	–	Максимально допустимый уровень
24.	Соли тяжелых металлов	+	–	-«-
25.	Размер частиц	+	–	Индивидуально для каждого препарата
26.	Седиментационная устойчивость суспензии	+	–	Лимиты оседания коллоидных или твердых частиц в суспензии
27.	Содержание талька		–	Максимально допустимый уровень
28.	Безопасность работы при производстве и использовании	+	–	Лимиты содержания опасных химических и минеральных компонентов в препаратах

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

Активность диагностикумов

Вид реакиии	Титры, не менее:
	для бактерийных инфекций		для вирусных инфекций
	антигены (Аг)	Антитела (Ан)	антигены (Аг)	Антитела (Ан)
Реакция агглютинации — РА	1:1280	1:320	—	—
Реакция связывания комплемента — РСК	1:8	1:20	1:16	1:256
Реакция торможения гемагглютинации — РТГА	1:128	1:64	—	—
Реакция микроагглютинации —РМА	—	1:8000	—	—
Реакция гемагглютинации — РГА	1:16	1:512	1:256	1:128
Реакция непрямой гемагглютинации — РНГА	1:600	1:640	1:64	1:256
Реакция задержки гемагглютинации — РЗГА	—	—	1:128	1:256
Реакция нейтрализации — РН	—	—	1:64	1:256
Реакция иммунодиффузии — РИД	1:8	1:8/16	1:64	1:8/16
Реакция диффузной преципитации — РДП	—	—	1:2	1:8
Реакция иммунофлуоресценции — РИФ	—	—	1:4	1:32
Иммуноферментный анализ — ИФА	—	1:400	1:32	1:400

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

Максимально допустимый уровень (МДУ) солей тяжелых металлов

Химический элемент	Корма микробного синтеза (мг/кг)	Минеральные добавки, в т. ч. цеолиты (мг/кг)
Ртуть	0,1	0,1
Кадмий	0,3	0,4
Свинец	5,0	50,0
Мышьяк	2,0	50,0
Медь	80,0	500,0
Цинк	100,0	1000,0
Сурьма	2,0	5,0
Селен	2,0	5,0
Фтор	100,0	2000,0

Вид

Вид